Frédéric RIEUX‑LAUCAT

Immunogénétique des maladies auto-immunes pédiatriques

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Frédéric RIEUX-LAUCAT

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<div style="text-align: justify;">Dirigée par Frédéric Rieux-Laucat (Directeur de recherche, INSERM DRCE), l'équipe s'attache depuis 2004 à comprendre les mécanismes qui contrôlent la tolérance immunitaire et à identifier les causes génétiques des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires à début précoce chez l'enfant.<br />
<br>Fidèle à la philosophie fondatrice de l'Institut Imagine, qui consiste à aller « du lit du patient au laboratoire, puis du laboratoire au lit du patient », l'équipe repose sur un partenariat étroit et quotidien entre chercheurs fondamentaux et cliniciens. Des chercheurs et ingénieurs INSERM titulaires travaillent aux côtés de pédiatres et de praticiens hospitaliers rattachés aux hôpitaux Necker-Enfants Malades, Pitié-Salpêtrière et Saint-Antoine (AP-HP), dont plusieurs occupent des postes hospitalo-universitaires mixtes. Cette proximité est renforcée par les nombreux étudiants MD-PhD de l'équipe, qui évoluent avec fluidité entre la clinique et le laboratoire, apportant directement au programme de recherche des présentations cliniques inexpliquées et, à l'inverse, traduisant les découvertes mécanistiques en outils diagnostiques et en stratégies thérapeutiques pour les patients. Cet échange continu a permis à plusieurs reprises de transformer des découvertes génétiques réalisées au laboratoire en bénéfice clinique concret, notamment par le repositionnement de thérapies ciblées pour les patients suivis par l'équipe.<br />
<br>L'équipe présente également une forte dimension internationale. Aux côtés de ses membres français, elle accueille des chercheurs post-doctorants, des doctorants et des cliniciens-chercheurs invités venus de l'étranger, qui apportent leur propre expertise et leurs perspectives, créant un environnement scientifique divers et multiculturel à l'image du caractère international des maladies étudiées par l'équipe.<br />
<br>Enfin, l'équipe collabore étroitement et de façon continue avec le laboratoire voisin dirigé par le Dr Mickaël Ménager à l'Institut Imagine. Ce partenariat associe l'expertise de l'équipe en immunogénétique humaine et en immunologie clinique à celle du Dr Ménager en immunologie des systèmes, génomique unicellulaire et biologie computationnelle, et sous-tend plusieurs projets communs, en particulier au sein des pipelines multi-omiques et d'intelligence artificielle développés dans le cadre du consortium RHU décrit ci-dessous.</div>
Nos projets sont centrés sur les mécanismes impliqués dans le contrôle de l'auto-immunité et de l'inflammation chez l'enfant. 
Le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS) est associé à des mutations du gène FAS et à des défauts de l'apoptose. Il se caractérise par un syndrome tumoral bénin accompagné de cytopénies auto-immunes et représente donc un modèle clé pour étudier certains aspects prédisposant aux maladies auto-immunes dans le contexte du déficit en apoptose. De plus, la variabilité d'expression clinique de l'ALPS-FAS suggère que des facteurs complémentaires sont impliqués dans l'apparition de la maladie.
L'étude génétique des cytopénies auto-immunes (Thrombopénies, anémie) du lupus et de maladies poly-autoimmune a conduit à l'identification de mutations dans de nombreux gènes impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire impliquant les voies MTOR, JAK/STAT (JAK1, SOCS1, PTPN2), les immune-checkpoint (CTLA-4) ainsi que les voies impliquées dans le remodelage du cytosquelette (DOCK11, DOCK8, WASp).
Nos approches combinent des analyses multi-Omiques (Single Cell RNAseq et ATACseq, protéomique, CyTOF) à des approches plus classiques de biologie moléculaire et cellulaire pour identifier les types cellulaires et les voies de signalisation affectées dans les maladies auto-immunes. 
Elles s'appuient sur des cohortes de patients pédiatriques et adultes (>4000), sur la génération de modèles cellulaires (dérivés des patients ou de cellules pluripottentes reprogrammées (iPSC) par des approches d'ADN editing. 
Nos projets visent à mieux comprendre la régulation de ces voies et les mécanismes physiopathologiques conduisant à l'auto-immunité afin d'identifier des cibles thérapeutiques spécifiques.